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Après la prise de Chypre et le massacre des habitants de Nicosie par les Turcs en 1470, le Pape Pie V organise la riposte sur le thème de la Croisade. La Sainte Ligue rassemble Espagnols, Vénitiens, Génois et Savoyards associés aux troupes pontificales et à quelques ordres militaires comme les Hospitaliers de Malte. Venise se trouve dans une position inconfortable puisque, même si Chypre lui appartenait, l'essentiel de sa fortune lui vient du commerce avec les Ottomans. La France, alliée de la Turquie et en guerre contre l'Espagne, reste à l'écart de la coalition.

Ce 7 octobre 1571, la flotte de la Sainte Ligue rencontre celle des Turcs qui viennent de quitter le golfe de Lépante, une des deux villes principales de la région de Locride en face du Péloponnèse. Elle compte environ 30.000 hommes, 210 galères et galéasses commandées par l'infant Juan d'Autriche, le fils naturel de Charles Quint. Les Turcs alignent en face 273 navires et plus de 50.000 hommes sous les ordres d'Ali Pacha Moezzin. Moins manoeuvrants, peinant face à l'artillerie marine de la Ligue, les navires turcs sont pris à l'abordage par les tercios espagnols embarqués. La journée se solde par la destruction presque complète de la flotte ottomane qui perd plus de 20.000 marins et archers expérimentés.

La bataille de Lépante met un coup d'arrêt à l'expansionnisme ottoman en Méditerranée. Ruinée par l'effort de guerre et la perte de ses débouchés, Venise cèdera néanmoins Chypre en échange de la reprise du commerce avec la Sublime Porte.